mRNA疫苗的故事 | 2023诺贝尔生理学或医学奖公布

北京时间10月2日17时45分，2023年诺贝尔生理学或医学奖率先揭晓。开创了mRNA技术的匈牙利裔美国生物化学家卡塔琳·卡里科 （Katalin Karikó） 和美国医生兼免疫学家德鲁·魏斯曼 （Drew Weissman） 斩获大奖。

获奖理由：

卡里科和魏斯曼在核苷酸碱基修饰方面的发现，对于新冠大流行期间针对病毒的mRNA疫苗的神速研发至关重要。他们突破性的成果，从根本上改变了科学界对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解。

(资料图片)

曾被所有人拒绝的想法如何成为新冠疫苗研发的技术关键？

几十年来，科学家一直希望做到“定制”信使RNA，然后以此实现超凡的应用。他们将mRNA理解成人体内万亿个细胞的“配方手册”。这本册子的核心思想在于：对合成mRNA进行精确的调整，然后将其注入人体，之后，人体内的任意细胞都可以转化为一座药物工厂，生产出人体需要的“药物”。这就是所谓mRNA疗法。

然而，将科学理想转化为医学现实比许多人想象的困难得多，也足够震撼。

mRNA技术的开创者

30年前的mRNA只是科学世界里的一潭死水，而首创mRNA技术的匈牙利科学家卡塔琳·卡里科 （Katalin Karikó） ，也在发现了一片新大陆后进入了职业生涯的死胡同。

卡里科试图利用mRNA对抗疾病的能力来实现应用，可研究需要成本，于是她在20世纪90年代四处寻求科研资金，但无论是政府机构还是民间企业，都果断拒绝了她——甚至卡里科的同事也不看好她的想法。

BioNTech的高级副总裁卡里科在家中工作

卡里科的mRNA蓝图从纸面上看是非常有说服力的：人体依靠数百万种微小的蛋白质维持自身健康，通过mRNA告诉细胞要制造哪些蛋白质；如果你可以设计自己的mRNA，那么，你可以自己掌控这个传达生产命令的过程，造出你想要的任何一种蛋白质——它可以是能逆转罕见疾病的酶，可以是用来修复受损心脏组织的生长蛋白，也可以是预防新冠感染的疫苗。

1990年，美国威斯康星大学的研究人员设法令mRNA技术在小鼠体内发挥作用。而卡里科希望走得更远。当时的她有个大问题要解决：合成的mRNA很容易受到人体自然防御的影响。换句话说，合成mRNA可能会在抵达靶细胞之前就被破坏了。而且更糟的是，由此产生的生物破坏可能触发免疫反应，这使得mRNA疗法给某些患者带来健康风险。这是一个重大障碍，时至今日也仍可能掣肘mRNA的应用，但卡里科始终坚信她能解决问题。

在宾夕法尼亚大学任教6年后，1995年，卡里科遭遇降职。她曾多年担任正教授，但由于没有资金支持她在mRNA方面的工作，她的领导觉得没必要继续推进这个计划了。

卡里科说道：“通常，在那种时候，人们只会说再见然后离开，因为那太可怕了。”

屋漏偏逢连夜雨，被降了级的卡里科又被诊断出癌症，而她远在匈牙利的丈夫又因为签证问题迟迟来不了美国。她付出了无数时间和心血来推进的工作似乎正从她指间溜走。

卡里科说：“我想去其他地方，或做其他事情。我开始怀疑或许自己不够出色，不够聪明。我尽力告诉自己，一切都在这里，我只需要做出更好的实验。”

随着时间推移，卡里科做出了越来越多“更好“的实验。经过十多年不懈努力，她和自己在宾夕法尼亚州的长期合作者免疫学家德鲁·魏斯曼（Drew Weissman，与她共同获得2023年诺奖）博士发现了一种弥补mRNA致命弱点的方法。

卡里科和魏斯曼一次偶然的邂逅

1990年代初，魏斯曼曾进入NIAID 所长安东尼·福奇的实验室工作，在那里，他对于实验室研究之于医学应用的重大意义有了深刻体会。1997年，他进入宾夕法尼亚大学医学院，担任传染病部门的负责人。（值得一提的是，由于魏斯曼未曾接受过传染病医生的培训，因此招募他的工作曾遭遇重重阻碍。）

不久后，他遇到了热情的匈牙利学者卡里科。

卡里科向魏斯曼讲述了mRNA技术的情况以及她要将其变成一种强效药物的构想。她确信，mRNA技术可以成为一种传递治疗性蛋白质从而攻克疾病的方法——而魏斯曼想知道，这是否也可能成为一种将外源病毒蛋白传递到树突状细胞的方法。

在福奇实验室工作期间，魏斯曼对免疫系统的树突状细胞产生了浓厚兴趣，认为它们是免疫系统战胜病原体的关键，并一直想要将其用于疫苗研发。他问卡里科是否可以合成一些mRNA供他实验。

于是两人的合作水到渠成。

魏斯曼有研究资助，也有大学提供的启动资金。他最初用这些资金来开展mRNA相关工作（主要关注艾滋病毒）。魏斯曼提供了他作为免疫学家的专业知识以及对疫苗开发的动力，卡里科则带来了详尽的RNA知识、生物化学背景和对科研的无限热情。

卡里科和魏斯曼的关键发现

前文提到，mRNA的最大绊脚石是合成的mRNA被注入人体后往往会引发恼人的免疫反应——身体感应到化学入侵者，并开始“战斗”，拒绝资助卡里科的机构也都是因为这个技术难点而捂紧荷包。卡里科和魏斯曼研究出的解决方案是碱基微调。

mRNA链由核苷酸单体聚合而成，核苷酸由核苷和磷酸组成，核苷又由D-核糖与碱基缩合而成，碱基分腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶（DNA链中则为胸腺嘧啶）4种。卡里科和魏斯曼通过少量碱基替换得到了具备“潜行”能力的合成mRNA——可以潜入细胞而又不触发免疫系统的防御。

宾夕法尼亚大学的医学助理教授，经常与卡里科合作的诺伯特·帕迪（Norbert Pardi）表示：“这是一个关键发现。卡里科和魏斯曼把少量不一样的核苷加入到mRNA中，实现了一石二鸟。”

mRNA与莫德纳公司成立

从2005年开始，卡里科和魏斯曼发表了一系列论文介绍他们的mRNA，尽管这些成果并未引起很多人的关注，但有两位关键科学家在看到他们的研究后，选择走入mRNA技术的世界，与卡里科等人一起做点什么。打这儿起，mRNA的医学应用开始从蓝图变为现实，莫德纳和BioNTech的未来也就此奠定。

其中一位科学家名叫德里克·罗西 （Derrick Rossi） ，来自加拿大多伦多。当2005年读到第一篇论文时，39岁的他正在斯坦福大学做干细胞生物学的博士后。他认为卡里科和魏斯曼的工作已经不光是开创性的了，它简直配得上诺贝尔化学奖。

莫德纳的创始人之一德里克·罗西正坐在位于马萨诸塞州的家中。他于2014年离开了莫德纳

他说道：“如果有人问我把票投给谁，我会把他们放在首位。这一基础性的发现将在医学领域帮助全世界的人。”

不过当罗西于2007年以哈佛大学医学院新任助理教授的身份运营自己的实验室时，他并未想到疫苗这个应用方向。当时的他只想知道经过改造的mRNA能否成为胚胎干细胞的新来源。

胚胎干细胞可以变成机体内任意类型的细胞，这使其有望治疗从帕金森病到脊髓损伤的一系列疑难杂症。然而，胚胎干细胞研究一直存在伦理问题，原因在于它们取自胚胎。罗西认为mRNA有望助其规避伦理争议。他的思路是借助改造后的信使RNA对成年细胞进行重编程，令它们能像胚胎干细胞一样发挥作用。

他请实验室里的一名博士后开展这方面的工作。经过一年多的实验，2009年的一天，博士后把罗西带到自己工作处的显微镜前，后者凝视镜头，看到了非同寻常的东西：一堆他理想中的，“能像胚胎干细胞一样工作”的细胞。

罗西兴奋地将此喜讯告诉了自己在哈佛医学院的同事蒂莫西·斯普林格 （Timothy Springer） 。施普林格教授还是一位生物技术企业家，他觉察出其中的商业潜力，于是联系了罗伯特·兰格 （Robert Langer） ——麻省理工学院的生物医学工程教授，多产的发明家，“最会赚钱的科学家”。

兰格是麻省理工学院生物医学工程教授，多产科学家，也是莫德纳联合创始人

2010年5月的一个下午，罗西和斯普林格访问了兰格的实验室 （位于坎布里奇市） 。会面历时2个小时，其间以及随后几天内发生的故事如今看来已是传奇。当然，他们也曾发生因自负引起的争吵。

兰格是生物技术领域的佼佼者，也是药物递送技术专家。至少有400家药品和医疗设备公司在使用他的专利。他的办公室墙壁上挂着他获得的250项大奖中的众多奖项，包括被认为相当于工程界的诺贝尔奖——德雷珀奖。

兰格意识到这位年轻教授发现了比干细胞创新更伟大的东西。“我认为您可以创造新药，创造新疫苗，创造一切。”在他看来，能够安全潜入细胞并指导蛋白质合成的mRNA前景无可限量，甚至有望挽救数百万条生命。

兰格告诉妻子：“这可能会是历史上最成功的公司。”虽然这家公司当时压根还没影。

3天后，罗西向创业投资公司风向标合资公司 （Flagship Ventures） 的高管们做了另一场演讲。风向标公司位于坎布里奇市，由亚美尼亚裔企业家兼慈善家努巴·阿菲扬 （Noubar Afeyan） 创立和经营，其名下有着数十家生物技术初创公司。阿菲扬的反应与兰格的一样热情，他在2015年发表于《自然》杂志的一篇文章中表示，罗西的创新“瞬间吸引了人们”。

几个月后，罗西、兰格、阿菲扬以及另一位来自哈佛的研究人员成立了莫德纳公司——莫德纳之名由来自英文单词“modified”中的“Mode”与“RNA”组合而成。

罗西袒露斯普林格是第一个打钱的投资者。在莫德纳于2012年发布的一份新闻稿中，阿菲扬表示，莫德纳的“前景可与30年前起家的最老一批生物技术公司相提并论——它为制药厂提供了全新的药品类别”。

然而，尽管莫德纳已为每个创始人赚了数亿美元，可罗西心里很不满意。他在当年10月份接受《波士顿环球报》采访时指责兰格和阿菲扬在宣传时过于夸大了。专研胚胎干细胞的他，其实还并不了解mRNA技术的全方位潜力，而这两位似乎比他更清楚该技术的潜力一般。

罗西于2014年离开了莫德纳。他说道：“这完全是胡扯。听到他们宣传内容的每个人都只是摇头。”

阿菲扬称赞罗西推进了宾夕法尼亚州科学家们的工作。但他也指出，这只会促使自己和兰格问这样一个问题：“你能想到一种能够帮助你在体内制造任何东西的代码分子吗？”

兰格则对媒体表示，罗西“取得了重要发现”，但几乎全都集中在“干细胞方面”。

其他科学家也将mRNA视为极具潜力的革命性工具。

德国的BioNTech

在莱茵河畔左岸的德国美因茨，一对科研夫妇也创办了一家生物技术公司，并对mRNA技术充满信心——尽管他们并未怎么考虑用它制备疫苗。

乌古尔·沙因 （Ugur Sahin） 是土耳其人，他的父亲在科隆的一家福特工厂谋得营生，于是全家就此移居德国。沙因的妻子奥兹莱姆·图雷西 （Özlem Türeci） 从小便接受医学熏陶，她的父亲是一名在天主教医院工作的外科医生，经常把年幼的图雷西带进医院。1990年相识之时，沙因和图雷西都是萨尔州一所医院里的大夫。

这对夫妇一直对免疫疗法感兴趣。免疫疗法利用人体免疫系统对抗癌症，是近几十年来医学领域最激动人心的创新之一。此外，他们也在探索个性化疫苗的可能性——借助疫苗教会免疫系统消除癌细胞的方法。

他们是科学家，同时也身兼企业家。在共同创立了自己的生物技术企业之后，这对夫妇说服了曾投资他们公司的双胞胎兄弟——托马斯·斯特朗曼 （Thomas Strungmann） 和安德烈亚斯·斯特朗曼 （Andreas Strungmann） ——再成立一家专营mRNA癌症疫苗研发的新公司。

它就是BioNTech。公司的美国总部位于坎布里奇市，沙因担任首席执行官 （CEO） ，图雷西则为首席医疗官 （CMO） 。

身兼美因茨大学医学中心教授的沙因表示：“我们是mRNA技术的领头羊之一，但我们并不认为BioNTech是mRNA技术公司，它的招牌是免疫疗法。”

与莫德纳一样，BioNTech也启用了卡里科和魏斯曼的技术。2013年，他们聘请卡里科担任高级副总裁，以帮助监督其在mRNA方面的工作。

莫德纳和BioNTech的不同

在成立初期，莫德纳和BioNTech的运作方式大相径庭。2011年，莫德纳聘请斯特凡·班塞尔 （Stéphane Bancel） 担任CEO。

首席执行官斯特凡 · 班塞尔坐在办公室内

班塞尔称得上是生命科学领域的后起之秀。他在哈佛拿到了MBA学位，同时也是化学工程师，不过他从本质上说是一个商人，而非科学家。2007年，34岁的他成为法国诊断公司BioMérieux的CEO，但4年后被阿菲扬招至莫德纳麾下。

2012年的莫德纳大放异彩。他们宣布已从风险投资家那里筹集到4 000万美元（尽管距离其产品的临床试验还有不少时日）。之后，英国制药巨头阿斯利康同意支付莫德纳2.4亿美元，以获得数十种尚未被研发的mRNA药物的使用权。

莫德纳不曾发表任何科学出版物，也从未公开任何数据（关于新冠疫苗的除外）。然而，它以某种方式说服了投资者和跨国制药商，令他们相信那些科学发现和专业知识将会改变世界。

莫德纳改变世界的承诺，以及他们于2018年上市前筹集到的超过20亿美元的资金，与其在mRNA疗法方面的不断突破相互印证着。不过研究团队也曾被老大难的技术问题困扰。在动物实验中，他们的mRNA治疗一度引发危险的免疫反应，为此他们选择降低药物剂量，但这样一来疗效就很微弱了。

如果重复剂量的mRNA毒性太大以致无法被用于人类，那么他们将不得不设计那种只需注射1～2次即可显示出效果的药物——那不就是疫苗吗？因此，这家生物技术公司逐渐向疫苗公司靠拢。

相比莫德纳，BioNTech获得的关注少得多。沙因表示，低调是公司的基调。在成立后的5年内，BioNTech以沙因口中的“潜艇模式“运作。没有新闻稿，只专注于科学研究（很大一部分来自他在大学里的研究）。与莫德纳不同，BioNTech从一开始就发表了许多学术论文。

2013年，BioNTech开始显露其在改变癌症治疗方法上的雄心，并很快与多家大型药物生产商建立起合作伙伴关系。公司还设计出13种宝贵的新型化合物，它们已被投入临床试验以检验其治疗多种疾病的潜力。

BioNTech于2019年10月上市，当时他们募集了1.5亿美元，不过等到闭市时，公司市值达到了34亿美元。这个数字不到莫德纳的一半。

CEO沙因依然保持着他学者式的生活方式。他一直使用大学的电子邮件地址，不考驾照不开车，每天骑着他那20岁高龄的山地自行车从家里赶到办公室。

结语：

实际上在新冠大流行以前，人们对mRNA技术的态度游移不定——这是一个聪明的概念，但无法保证一定实现。而现在，大家越来越相信未来的mRNA疫苗能帮助人类对抗流感、疟疾、癌症甚至艾滋病等一系列疾病。（详见）

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